Sécurité des psychédéliques - Le guide ultime sur la psilocybine et ses interactions potentielles avec les antidépresseurs et autres médicaments psychiatriques.

La psilocybine et sa source naturelle, plus de 200 espèces de champignons et de truffes à psilocybine, ont attiré l'attention non seulement de ceux qui recherchent des expériences introspectives profondes, mais aussi de la communauté psychiatrique, en raison de leurs effets fascinants sur la psyché humaine et de leur potentiel sans précédent pour le traitement d'un large éventail de troubles psychiatriques.¹ En particulier, la psilocybine a été étudiée et s'est révélée efficace dans le traitement de la dépression (résistante au traitement), du syndrome de stress post-traumatique et des troubles anxieux. Les effets de la psilocybine sont étudiés pour de nombreux autres troubles, tels que l'autisme, l'anorexie mentale, etc. Cependant, comme pour toute substance qui modifie la chimie du cerveau, il est crucial de comprendre comment la psilocybine interagit avec les médicaments psychiatriques, tels que les antidépresseurs (ISRS, ISRN) ou les antipsychotiques. Quelles sont les complications potentiellement dangereuses en combinant la psilocybine avec des antidépresseurs ou d'autres médicaments psychiatriques ? Comment cela affectera-t-il l'expérience psychédélique subjective ? Cet article d'expert rédigé par Dmitrij Achelrod (PhD) se penche sur les interactions complexes entre la psilocybine et diverses classes de médicaments psychiatriques, et offre des perspectives à ceux qui envisagent d'utiliser la psilocybine dans le cadre d'une retraite.

Note que le Evolute Institute ne fournit pas de recommandations médicales. Consulte toujours un professionnel de la santé agréé avant de prendre des psychédéliques, en particulier avant de les associer à tes médicaments psychiatriques. Cependant, au nom de la prévention des risques et de l'éducation, à notre connaissance (novembre 2023), nous mettons en évidence les classes les plus courantes de médicaments psychiatriques (et certaines substances psychoactives) et leurs interactions potentielles avec la psilocybine. Notre conclusion de la revue de la littérature ne doit pas être appliquée aux autres psychédéliques, en particulier la MDMA² et l'ayahuasca³La psilocybine n'est pas la seule à avoir des mécanismes et des compositions chimiques différents de ceux de la psilocybine, avec beaucoup plus d'interactions potentielles.

1. Psilocybine - comment fonctionne-t-elle dans le cerveau ?

La psilocybine (pour les plus intellos d'entre nous : 4-phosphoryloxy-N,N-diméthyltryptamine) est une tryptamine psychoactive qui se transforme dans le corps en psilocine, qui peut alors passer la barrière hémato-encéphalique. La voie d'action de la psilocine est l'activation d'un sous-type de certains récepteurs de la sérotonine dans notre cerveau. Le nom chimique de la sérotonine est 5-hydroxytryptamine (5-HT) et les récepteurs intracellulaires spécifiques auxquels la psilocine se lie sont appelés récepteurs 5-HT2A.⁴ La sérotonine est un neurotransmetteur très important qui est responsable non seulement de la régulation de l'humeur, mais aussi d'autres fonctions vitales telles que le transit intestinal et la dilatation et la constriction de nos vaisseaux sanguins. L'activation de ces récepteurs entraîne une cascade de changements dans la chimie du cerveau et, en fin de compte, une activité cérébrale excitatrice.⁶ Plus le pourcentage de récepteurs 5HT2A dans le cerveau activés par la psilocybine est élevé, plus l'effet (subjectivement perçu) du psychédélique est fort.⁷

1.1 Comment la psilocybine se propage-t-elle dans le corps ? 

Lorsqu'on évalue le potentiel d'interaction d'une substance avec d'autres médicaments, il est important d'examiner la façon dont le corps absorbe, distribue, décompose et excrète le médicament (ce que l'on appelle la pharmacocinétique). Comparée à d'autres composés psychoactifs, comme la MDMA ou l'ayahuasca, la psilocybine est moins susceptible d'entraîner des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques car sa voie métabolique implique principalement l'UGT1A10 (dans l'intestin grêle) et l'UGT1A9 (dans la circulation sanguine)⁸ - deux voies sur lesquelles peu d'autres médicaments agissent.⁹ Néanmoins, les médicaments qui peuvent inhiber ou induire ces enzymes doivent être arrêtés ou diminués avant l'administration de psilocybine. Le diclofénac (un anti-inflammatoire non stéroïdien) et le probénécide (un réducteur d'acide urique) sont des exemples d'inhibiteurs de l'UGT1A10/1A9.¹⁰ De plus, la psilocybine n'est pas excrétée par les reins, ce qui la rend moins dangereuse pour les personnes souffrant d'insuffisance rénale.¹¹

Prise isolément, la psilocybine est une substance très sûre en termes de toxicité pour le foie, le système nerveux central ou le cœur.¹²,¹³ En fait, même comparée à des substances socialement acceptées comme l'alcool et le tabac, la psilocybine est l'une des substances psychoactives les plus sûres que nous connaissons et que les gens prennent dans un cadre non médical.¹⁴

Le seul point important restant est donc que la psilocybine agit sur le système sérotoninergique. Le problème principal est que plusieurs médicaments psychiatriques influencent aussi directement le système sérotoninergique, ce qui augmente la probabilité d'une sorte d'interaction médicamenteuse lorsqu'ils sont pris en même temps que la psilocybine. Dans les sections suivantes, nous allons explorer spécifiquement ce que cela pourrait signifier pour des classes spécifiques de médicaments psychiatriques.

2. Psilocybine et ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine)

2.1 Comment fonctionnent les ISRS ? 

Les ISRS, ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, sont une classe de médicaments principalement utilisés comme antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs majeurs et des troubles anxieux. Ils font partie des antidépresseurs les plus couramment prescrits en raison de leur sécurité relative et de leur profil d'effets secondaires plus faible que celui des antidépresseurs plus anciens.¹⁵Tu as peut-être rencontré les noms suivants, selon que tu habites aux États-Unis ou en Europe :

• Fluoxétine : Souvent connue sous son nom de marque original Prozac, la fluoxétine est l'un des ISRS les plus connus. En Europe, on peut également la trouver sous d'autres noms de marque ou en tant que médicament générique.

• Sertraline : Communément connue sous le nom de Zoloft aux États-Unis, la sertraline peut être trouvée sous ce nom ou comme générique en Europe également.

• Paroxétine : Connue sous le nom de Paxil aux États-Unis, en Europe, la paroxétine peut également être vendue sous les noms de marque Seroxat, Aropax, ou comme générique.

• Citalopram : Cet ISRS est souvent connu sous le nom de marque Celexa aux États-Unis. En Europe, on peut le trouver sous les noms de marque Cipramil, Cipram, ou comme générique.

• Escitalopram : Connu sous le nom de Lexapro aux États-Unis, en Europe, l'escitalopram est souvent vendu sous le nom de marque Cipralex, ainsi que sous d'autres noms ou comme générique.

• Fluvoxamine : Communément connue sous le nom de Luvox aux États-Unis, la fluvoxamine peut être trouvée sous le nom de marque Faverin, Dumyrox ou Fevarin en Europe.

Normalement, après que la sérotonine a été libérée dans les espaces entre les neurones (synapses), elle est réabsorbée (recaptée) dans le neurone libérateur, ce qui réduit son activité dans le cerveau. Les ISRS inhibent ce processus de recapture, ce qui permet à une plus grande quantité de sérotonine d'être disponible dans l'espace synaptique, renforçant ainsi sa fonction de stabilisation de l'humeur.

2.2 Quelles sont les interactions potentielles entre les ISRS et la psilocybine ?

2.3 Le syndrome de la sérotonine - dangereux mais rare

C'est pourquoi, par mesure de prudence, on a généralement demandé aux participants aux études cliniques sur la psilocybine d'interrompre leur consommation d'ISRS comme condition préalable à leur participation à l'essai.¹⁶¹⁷¹⁸ Malgré la gravité potentielle de cette interaction, le risque réel lié à l'association de la psilocybine et des ISRS n'est pas bien établi et pourrait être plus faible qu'on ne le pensait au départ. Un seul essai contrôlé randomisé a déjà examiné l'effet psychédélique de la psilocybine administrée en même temps qu'un ISRS chez des participants en bonne santé.¹⁹ Les volontaires ont été prétraités à l'escitalopram pendant deux semaines, puis se sont vus administrer de la psilocybine. Les niveaux d'effets indésirables dans le groupe ISRS n'étaient pas plus élevés que dans le groupe placebo (sans ISRS) et aucune preuve d'une augmentation de la toxicité sérotoninergique n'a été trouvée. Fait intéressant, contrairement à l'hypothèse des chercheurs, l'escitalopram a réduit l'élévation de la pression artérielle et les effets indésirables aigus induits par la psilocybine. Par ailleurs, une petite étude exploratoire publiée en 2023 (avec 24 participants) a utilisé la psilocybine pour traiter une dépression résistante au traitement chez des patients prenant un médicament ISRS en concomitance.²⁰ La plupart des effets indésirables liés au traitement étaient légers (par exemple, maux de tête, élévation de la tension artérielle) et se sont résorbés le jour même de leur apparition. Il convient de mentionner que les augmentations de la pression artérielle et du rythme cardiaque sont typiques de la psilocybine.²¹  Les auteurs affirment que le profil de sécurité qui en résulte est comparable à celui de la psilocybine en monothérapie.²²,²³

En résumé, bien que le syndrome sérotoninergique soit un danger hypothétique lors de la combinaison de psilocybine et d'ISRS, les preuves scientifiques ne montrent pas de taux d'incidence élevés de complications. Néanmoins, le psychonaute averti devrait au moins connaître l'existence du syndrome sérotoninergique et savoir quand il faut consulter immédiatement un médecin pour soi-même et pour les autres : Les signes et symptômes justifiant un traitement d'urgence sont les suivants : contractions soudaines et involontaires de groupes musculaires (myoclonie), signes vitaux extrêmes et fluctuants, agitation ou état mental comateux, rigidité musculaire, hyperthermie prononcée (fièvre) et/ou crises d'épilepsie.²⁴

2.4 Les ISRS affaiblissent-ils l'effet psychédélique ?

Une autre préoccupation fréquemment mentionnée est que les ISRS pourraient atténuer l'effet de la psilocybine. Auras-tu un "no trip" lorsque tu ingéreras des psychédéliques, des truffes ou des champignons ? Malheureusement, il y a peu de preuves concernant la question de savoir si l'utilisation chronique d'ISRS réduit les effets subjectifs de la psilocybine. 

Alors, quelles sont les preuves de cette affirmation ?

Des rapports d'enquêtes suggèrent que les effets psychédéliques subjectifs aigus de la psilocybine et d'un autre composé sérotonergique, le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), sont réduits par la prise d'antidépresseurs au cours des semaines, voire des mois précédents.²⁵²⁶²⁷ Une autre publication récente de février 2024, qui rapporte les résultats d'une enquête prospective menée auprès de plus de 160 personnes, a révélé que les personnes prenant des ISRS avaient une expérience subjective moins intense des psychédéliques, des événements mystiques moins intenses et moins d'expériences de percée émotionnelle. Fait intéressant, l'effet sur le bien-être et les symptômes dépressifs ne semblait pas être affecté négativement par la prise concomitante d'ISRS.²⁸ Cet effet modérateur peut durer jusqu'à 3 mois après l'arrêt des antidépresseurs.²⁹ De même, des modèles animaux ont montré que les rongeurs soumis à l'effet parallèle des ISRS et de la psilocybine présentaient une réponse de contraction de la tête réduite, un comportement typique des rongeurs lorsqu'ils sont exposés à la psilocybine.³⁰³¹

Les mécanismes théoriques sous-jacents à ces rapports sont doubles : D'une part, on pense que la psilocine inhibe faiblement le site du transporteur de la sérotonine qui est également la cible des ISRS.³² D'autre part, les effets de la psilocybine pourraient également être atténués par les ISRS par une voie indirecte, par exemple par la régulation à la baisse ou la désensibilisation des récepteurs 5-HT.³³

Cependant, les preuves de haute qualité provenant d'environnements contrôlés sont rares. Il n'existe qu'un seul essai contrôlé randomisé sur cette question. En fait, Becker et al. (2022) ont montré dans leur ECR que les ISRS (Escitalopram) n'avaient pas d'impact négatif sur l'effet positif de la psilocybine sur l'humeur (par exemple, l'expérience de l'"Oceanic Boundlessness"). Pour l'instant, nous n'en savons pas assez sur la raison de ces observations divergentes. Il se peut qu'il y ait des mécanismes inconnus en aval de la signalisation du récepteur 5-HT2A qui peut compenser les effets que le traitement chronique par ISRS pourrait avoir sur la réponse psychédélique. Ou, de manière plus pragmatique, il se peut aussi que l'essai clinique randomisé mentionné ci-dessus par Becker et al. n'ait pas accordé une période de prétraitement suffisamment longue (les participants ont reçu des ISRS pendant seulement 2 semaines).

En résumé, nous avons besoin de plus de recherches pour parvenir à des résultats concluants sur cette question.     

3. Psilocybine et IRSN (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine)

3.1 Comment fonctionnent les IRSN ?

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) sont une classe de médicaments antidépresseurs utilisés pour traiter les troubles dépressifs majeurs, les troubles anxieux et certaines douleurs chroniques. Ils sont similaires aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), mais leur mécanisme d'action est légèrement plus large. Les ISRSN agissent en inhibant la recapture de deux neurotransmetteurs importants dans le cerveau : la sérotonine et la noradrénaline. Cette inhibition entraîne une augmentation des niveaux de ces neurotransmetteurs dans la fente synaptique, l'espace entre les neurones où se produit la communication. La norépinéphrine, également connue sous le nom de noradrénaline, est aussi un neurotransmetteur associé à la vigilance, à l'énergie et à la réaction de "lutte ou de fuite" du corps. Sa disponibilité accrue peut contribuer à améliorer l'attention, l'énergie et, éventuellement, à soulager la douleur. ³⁴

Les médicaments SNRI les plus courants sont les suivants :

• Venlafaxine : En Europe, la venlafaxine est souvent commercialisée sous le nom de marque Effexor, comme aux États-Unis. Elle peut également être disponible sous différents noms génériques en fonction du pays.

• Duloxétine : Connue sous le nom de Cymbalta aux États-Unis, la Duloxétine est généralement disponible sous la même marque en Europe. On peut également la trouver sous des noms génériques dans certains pays.

• Desvenlafaxine : Cet IRSN, connu sous le nom de Pristiq aux États-Unis, peut être disponible sous le même nom de marque en Europe, ou éventuellement sous des noms différents ou en tant que générique.

• Milnacipran : Contrairement aux États-Unis, où le Milnacipran (utilisé pour la fibromyalgie) est connu sous le nom de Savella, en Europe, il est plus couramment commercialisé sous le nom de marque Ixel pour le traitement de la dépression.

• Levomilnacipran : Connu sous le nom de Fetzima aux États-Unis, le lévomilnacipran peut ne pas être aussi largement disponible en Europe, et son nom de marque peut varier s'il est disponible.

3.2 Interaction potentielle entre l'IRSN et la psilocybine

Il existe peu de preuves concernant l'interaction entre la psilocybine et les IRSN. On suppose cependant que les effets qui se chevauchent sont très similaires à ceux des ISRS, c'est-à-dire un risque potentiellement accru de syndrome sérotoninergique et une atténuation des effets subjectifs de la psilocybine. ³⁵

4. Psilocybine et IMAO (inhibiteurs de la monoamine-oxydase)

4.1 Comment fonctionnent les IMAO ?

Les IMAO, ou inhibiteurs de la monoamine oxydase, sont une classe de médicaments antidépresseurs qui ont été parmi les premiers types d'antidépresseurs mis au point. Ils agissent en inhibant l'activité d'une enzyme appelée monoamine oxydase. Cette enzyme participe à la dégradation des neurotransmetteurs tels que la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine dans le cerveau. En inhibant cette enzyme, les IMAO augmentent les niveaux de ces neurotransmetteurs, ce qui peut contribuer à améliorer l'humeur et à atténuer les symptômes de la dépression. En raison de leurs restrictions alimentaires, du risque d'interactions médicamenteuses importantes et du développement de nouveaux antidépresseurs ayant moins d'effets secondaires, les IMAO ne sont plus aussi couramment prescrits qu'auparavant. Cependant, ils restent une option thérapeutique importante pour certaines personnes, en particulier celles qui n'ont pas répondu à d'autres antidépresseurs.³⁶

Les médicaments IMAO les plus courants sont les suivants :

• Phenelzine : Cet IMAO est souvent connu sous le nom de marque Nardil. Il est utilisé pour le traitement de la dépression et des troubles anxieux.

• Tranylcypromine : Commercialisée sous le nom de Parnate, la Tranylcypromine est un autre IMAO utilisé pour la dépression.

• Isocarboxazid : Cet IMAO est connu sous le nom de marque Marplan. Il est également utilisé pour traiter la dépression.

• Moclobémide : Bien qu'il s'agisse techniquement d'un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase A (RIMA) et qu'il soit considéré comme un peu plus sûr que les IMAO traditionnels, le moclobémide est souvent regroupé avec cette classe. Il est commercialisé sous différents noms de marque, notamment Aurorix et Manerix.

• La sélégiline : Principalement utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson, la sélégiline est également un IMAO. Elle est connue sous des noms de marque comme Eldepryl et Zelapar. Il existe également une forme transdermique connue sous le nom d'Emsam.

4.2 Interaction potentielle entre les IMAO et la psilocybine

Les IMAO interfèrent avec la dégradation de la psilocybine. Cependant, la psilocybine semble être relativement sûre lorsqu'elle est prise en même temps que des IMAO, c'est-à-dire qu'il est peu probable qu'elle provoque un syndrome sérotoninergique ou une toxicité sérotoninergique. ³⁷ Cette sécurité est probablement due au fait que la psilocybine n'augmente pas les niveaux de sérotonine dans les synapses du cerveau (les espaces entre les cellules nerveuses où les messages chimiques sont transmis).³⁸³⁹ Lorsque la psilocybine et les IMAO sont pris ensemble de façon aiguë (c'est-à-dire que les IMAO ne sont pas pris de façon chronique), cette combinaison peut faire durer les effets psychédéliques de la psilocybine plus longtemps ou les rendre plus forts. Les gens combinent parfois les champignons à psilocybine avec des alcaloïdes harmala (par exemple la rue syrienne) et appellent cela la "psilohuasca", car cela imite l'hermaline qui est présente dans l'ayahuasca mais pas dans les champignons ou les truffes (bien qu'une étude récente remette en question cette affirmation et montre que les champignons Psilocybe ont naturellement des IMAO semblables à ceux de l'ayahuasca).⁴⁰ Cependant, il n'y a pas de données de sécurité disponibles pour cette combinaison maison et son utilisation ne peut pas être recommandée.

Paradoxalement, lorsque les IMAO sont pris pendant des semaines ou des mois, ils semblent réduire l'effet de la psilocybine, et non l'augmenter. Cela pourrait s'expliquer par plusieurs raisons : il pourrait y avoir plus de sérotonine naturellement présente dans le cerveau qui entre en compétition avec les psychédéliques, des différences dans la façon dont les IMAO affectent le cerveau et le reste du corps, ou des changements dans les récepteurs cérébraux après une utilisation à long terme d'IMAO.⁴¹⁴²

Une mise en garde s'impose : La combinaison de MDMA et d'IMAO (ainsi que d'ISRS et d'IMAO) peut être mortellement dangereuse en raison d'une probabilité plus élevée de syndrome sérotoninergique.

5. Psilocybine et antidépresseurs tricycliques (ATC) / antidépresseurs tétracycliques (ATC)

TCA signifie antidépresseurs tricycliques, et TeCA signifie antidépresseurs tétracycliques. Les deux sont des classes de médicaments antidépresseurs utilisés principalement dans le traitement du trouble dépressif majeur, bien qu'ils soient également utilisés pour une série d'autres troubles psychiatriques et neurologiques. Les TCA sont utilisés pour la douleur chronique, la prophylaxie de la migraine et certains troubles anxieux.

Ils sont parfois utilisés en cas d'insomnie en raison de leurs effets sédatifs. Ils ne constituent généralement pas la première ligne de traitement de la dépression en raison de leurs effets secondaires. Bien qu'ils fassent partie des classes d'antidépresseurs les plus anciennes, ils sont encore utilisés, en particulier dans les cas où les nouveaux antidépresseurs, comme les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), ne sont pas efficaces. ⁴³

Voici quelques-uns des TCA et TeCA les plus couramment utilisés en Europe :

ATC :

• Amitriptyline : Souvent utilisée pour son efficacité dans le traitement de la dépression majeure, de la douleur chronique et de la prophylaxie de la migraine.

• Clomipramine : Particulièrement connue pour son utilisation dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs (TOC) ainsi que de la dépression.

• Nortriptyline : Un TCA à amine secondaire, souvent utilisé pour la dépression, la douleur chronique et parfois pour le sevrage tabagique.

• Imipramine : Utilisée pour la dépression et aussi pour certains troubles anxieux.

• Doxépine : Couramment utilisée pour la dépression et l'anxiété, et à plus faible dose, elle est utilisée pour l'insomnie en raison de ses propriétés sédatives.

TeCAs :

• Mirtazapine (Remeron) : Elle est largement utilisée pour la dépression, en particulier lorsque les symptômes comprennent l'insomnie ou une perte de poids importante, car elle peut aider à dormir et à augmenter l'appétit.

• Maprotiline : Utilisée pour les dépressions majeures, elle a une structure et un mécanisme d'action similaires à ceux des TCA.

5.1 Comment fonctionnent les ACC / ACS ?

TCA : Les TCA agissent principalement en inhibant la recapture de deux neurotransmetteurs dans le cerveau : la sérotonine et la noradrénaline. Cela augmente les niveaux de ces neurotransmetteurs dans la fente synaptique (l'espace entre les neurones), ce qui contribuerait à leurs effets antidépresseurs. Ils ont également plus ou moins d'affinité avec d'autres récepteurs de neurotransmetteurs, notamment les récepteurs de l'histamine, de l'acétylcholine et de la dopamine, ce qui explique bon nombre de leurs effets secondaires.⁴⁴

TeCA : Semblables aux TCA, les TeCA agissent en modifiant les niveaux de neurotransmetteurs dans le cerveau, mais ils ont tendance à avoir un profil pharmacologique légèrement différent. Ils affectent principalement la recapture de la norépinéphrine et, dans une moindre mesure, celle de la sérotonine. Ils interagissent également avec divers types de récepteurs, mais souvent avec un profil différent de celui des TCA, ce qui peut entraîner des profils d'effets secondaires différents. ⁴⁵

5.2 Interaction potentielle entre la psilocybine et les TCA / TeCA

Malheureusement, il n'y a pratiquement aucune preuve disponible. Nous n'avons pu identifier qu'une seule étude, qui a révélé que les antidépresseurs tricycliques (ATC) peuvent augmenter l'intensité de l'expérience psychédélique (dans le cas du LSD).⁴⁶ Les causes sous-jacentes pourraient être une neurotransmission accrue de la sérotonine qui pourrait être alimentée par une sensibilisation des récepteurs postsynaptiques et une augmentation des niveaux de dopamine.

6. Psilocybine et agonistes des récepteurs de la sérotonine (ARS) pour l'anxiété et les migraines

6.1 Comment fonctionnent les ARS ?

Les agonistes de la sérotonine sont une classe de médicaments à base d'indolealkylamine (IAA) qui ciblent et activent spécifiquement les récepteurs de la sérotonine dans le cerveau et le corps. En activant les récepteurs de la sérotonine, ces médicaments peuvent imiter ou renforcer les effets de la sérotonine. Il existe plusieurs sous-types de récepteurs de la sérotonine (comme 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, etc.), et différents agonistes de la sérotonine sont conçus pour cibler des sous-types spécifiques. Cette activation sélective permet d'obtenir des effets thérapeutiques plus ciblés et peut contribuer à réduire les effets secondaires. Les agonistes de la sérotonine se lient aux récepteurs de la sérotonine à la place de la sérotonine et activent ces récepteurs, produisant ainsi des effets similaires à ceux d'une augmentation du taux de sérotonine.

Les effets des agonistes de la sérotonine dépendent des récepteurs qu'ils activent. Par exemple, les agonistes qui ciblent les récepteurs 5-HT1A sont souvent utilisés pour leurs effets anxiolytiques (contre l'anxiété) et antidépresseurs, tandis que ceux qui ciblent les récepteurs 5-HT1B/1D sont couramment utilisés dans le traitement des migraines.⁴⁷

Voici quelques-uns des SRA les plus courants :

• Buspirone (Anxiolytique) : La buspirone est principalement utilisée pour le traitement du trouble anxieux généralisé (TAG). C'est un agoniste partiel du récepteur 5-HT1A de la sérotonine. Buspar et Buspiron sont des noms de marque courants. Elle peut aider à réduire l'anxiété sans les effets sédatifs souvent associés aux benzodiazépines.
• Ergotamine (Antimigraine) : L'ergotamine fait partie d'une classe de médicaments connus sous le nom d'alcaloïdes de l'ergot de seigle, utilisés pour le traitement des migraines. On peut la trouver sous des noms comme Ergomar, Cafergot (lorsqu'elle est associée à la caféine) et Migergot.
• Triptans (antimigraineux) : Les triptans sont une classe d'agonistes des récepteurs de la sérotonine spécifiquement utilisés pour les crises de migraine. Ils sont sélectifs pour les récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D. Ils agissent en resserrant les vaisseaux sanguins et en inhibant la libération de certains peptides, soulageant ainsi les maux de tête et les autres symptômes associés aux migraines. Le sumatriptan, l'un des triptans les plus connus, est disponible sous des noms de marque tels que Imigran, Imitrex et Sumatriptan Succinate.
• Techniquement, la plupart des psychédéliques populaires comptent également parmi les AAI, comme les amides d'acide lysergique tels que le diéthylamide de l'acide d-lysergique (LSD) et l'ergine (LSA), les tryptamines telles que la psilocybine, la N,N-diméthyltryptamine (DMT), la bufoténine, la 5-méthoxy-N,N-diméthyltryptamine (5-MeO-DMT), l'ibogaïne, et les β-carbolines telles que l'harman, l'harmaline et l'harmine

6.2 Interaction potentielle entre la psilocybine et les ARS

Comme ces médicaments IAA se lient avec une grande affinité à certains récepteurs de la sérotonine, ils pourraient se trouver en concurrence avec les psychédéliques pour les récepteurs. Pokorny et al. (2016) ont constaté dans leur ECR avec des volontaires sains que la buspirone réduisait les effets visuels de la psilocybine. En revanche, l'ergotamine n'a eu aucun effet sur les effets subjectifs induits par la psilocybine, peut-être en raison de profils de sélectivité fonctionnelle différents au niveau de ces récepteurs.⁴⁸

7. Psilocybine et antipsychotiques

Les antipsychotiques, également connus sous le nom de neuroleptiques, sont une classe de médicaments principalement utilisés pour gérer les psychoses, notamment les délires, les hallucinations, la paranoïa ou les troubles de la pensée, qui sont typiques des affections psychiatriques telles que la schizophrénie et les troubles bipolaires. Ils peuvent également être utilisés à d'autres fins, comme le traitement de l'anxiété sévère, de l'agitation et de certains troubles de l'humeur.⁴⁹

7.1 Comment fonctionnent les antipsychotiques ?

Le mécanisme d'action exact des antipsychotiques est complexe et n'est pas entièrement compris, mais on sait qu'ils agissent principalement en modifiant les effets des neurotransmetteurs dans le cerveau, en particulier la dopamine.

1. Hypothèse de la dopamine : De nombreux antipsychotiques exercent leurs effets en bloquant les récepteurs de la dopamine, en particulier les récepteurs D2. L'hypothèse dopaminergique de la psychose suggère qu'une suractivité de la dopamine dans certaines régions du cerveau contribue aux symptômes psychotiques. En bloquant ces récepteurs, les antipsychotiques réduisent l'activité de la dopamine, ce qui peut contribuer à atténuer les symptômes de la psychose.
2. Autres neurotransmetteurs : Outre la dopamine, les antipsychotiques peuvent également affecter d'autres systèmes de neurotransmetteurs, notamment les récepteurs de la sérotonine, de la noradrénaline, de l'acétylcholine et de l'histamine. Cette action sur de multiples neurotransmetteurs est particulièrement vraie pour les nouveaux antipsychotiques de deuxième génération.

7.1.1 Types d'antipsychotiques :

Les antipsychotiques sont généralement divisés en deux catégories :

1. Antipsychotiques de première génération : Également connus sous le nom d'antipsychotiques typiques, ils comprennent des médicaments comme l'halopéridol, la chlorpromazine et la fluphénazine. Ils agissent principalement en bloquant les récepteurs de la dopamine, mais sont souvent associés à un risque plus élevé d'effets secondaires neurologiques, tels que les symptômes extrapyramidaux (troubles du mouvement) et la dyskinésie tardive (mouvements répétitifs involontaires).
2. Antipsychotiques de deuxième génération (SGA) : Également connus sous le nom d'antipsychotiques atypiques, ils comprennent des médicaments comme la rispéridone, l'olanzapine, la quétiapine et l'aripiprazole. Ils ont tendance à avoir un spectre d'action plus large, affectant à la fois les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine. Les SGA sont généralement préférés en raison du risque plus faible de certains effets secondaires, mais ils peuvent avoir leurs propres effets secondaires, tels que la prise de poids et l'augmentation du risque de diabète.⁵⁰

7.2 Interaction potentielle entre les antipsychotiques et la psilocybine

Les preuves des effets de la psilocybine sur les antipsychotiques sont rares. En effet, dans de très rares cas de prédisposition génétique / d'antécédents familiaux de troubles psychiatriques, les psychédéliques pourraient déclencher un épisode psychotique. Chez les personnes souffrant de troubles psychotiques ou schizoïdes, les psychédéliques pourraient potentiellement exacerber les symptômes ou conduire à une déstabilisation, indépendamment de l'utilisation simultanée d'antipsychotiques.^5152535455

C'est pourquoi la plupart des essais cliniques ont évité d'inclure des participants présentant un risque élevé de développer ces affections. Par conséquent, la relation entre la psilocybine et les médicaments antipsychotiques n'a pas été bien élucidée.

De plus, l'interaction potentielle entre la psilocybine et les médicaments antipsychotiques est un domaine complexe, principalement en raison des mécanismes différents par lesquels ces substances affectent le cerveau. La psilocybine est un composé psychédélique qui exerce principalement ses effets par le biais du système sérotoninergique, tandis que les antipsychotiques ciblent principalement le système dopaminergique, bien que nombre d'entre eux affectent également la sérotonine et d'autres systèmes de neurotransmetteurs.

Au total, trois essais contrôlés randomisés ont été publiés à ce jour sur ce sujet. Une première étude datant de 1967 a montré que l'antipsychotique typique chlorpromazine (qui antagonise les récepteurs D2 de la dopamine ainsi que les récepteurs 5HT2A) réduisait les effets visuels de la psilocybine.⁵⁶

De même, la rispéridone a entraîné une atténuation de toutes les altérations mesurées de la conscience induites par la psilocybine.⁵⁷ En revanche, l'halopéridol n'a pas eu d'effets significatifs sur les perceptions visuelles, mais a augmenté l'anxiété.⁵⁸

8. Psilocybine et alcool

8.1 Comment l'alcool agit-il dans le cerveau ?

L'alcool, et plus précisément l'éthanol, qui est le type d'alcool que l'on trouve dans les boissons alcoolisées, est une substance psychoactive qui affecte le système nerveux central. Ses effets sur le corps et le cerveau sont complexes et varient considérablement en fonction d'une série de facteurs, notamment la quantité consommée, le rythme de consommation, le poids corporel du buveur, son métabolisme et sa tolérance à l'alcool.⁵⁹

Le principal mécanisme d'action de l'alcool est son effet sur divers systèmes de neurotransmetteurs dans le cerveau. Il module l'activité de ces neurotransmetteurs, ce qui entraîne ses divers effets psychologiques et physiologiques :

• GABA (acide gamma-aminobutyrique) : L'alcool renforce l'effet du GABA, un neurotransmetteur inhibiteur. En augmentant l'activité du GABA, l'alcool favorise la relaxation, la réduction de l'anxiété et la sédation. C'est l'une des principales raisons de la sensation initiale de relaxation et de la baisse des inhibitions associées à la consommation d'alcool.
• Glutamate : L'alcool inhibe les effets du glutamate, qui est un neurotransmetteur excitateur. Cette inhibition peut entraîner d'autres effets sédatifs et altérer les fonctions cognitives, telles que la mémoire et le jugement.
• Dopamine : L'alcool augmente les niveaux de dopamine dans le système de récompense du cerveau, ce qui contribue à ses propriétés addictives. La libération de dopamine pendant la consommation d'alcool produit des sensations de plaisir et de satisfaction

8.2 Interaction potentielle entre l'alcool et la psilocybine

À notre connaissance, une seule étude a examiné l'interaction entre l'alcool et la psilocybine. Les auteurs ont constaté que les effets subjectifs de l'alcool étaient neutralisés par la psilocybine dans 60 % des cas, mais que les effets subjectifs de la psilocybine restaient pour la plupart inchangés⁶⁰. (Halman 2023).

Malgré le manque de preuves, la plupart des experts s'accordent à dire qu'il ne faut pas mélanger l'alcool et la psilocybine, car cela peut avoir des effets imprévisibles, tant sur le plan psychologique que physique. Bien que la psilocybine puisse être utilisée pour traiter avec succès la dépendance à l'alcool.⁶¹⁶²⁶³Il ne doit pas être consommé de façon concomitante (= en même temps). 

Remarques finales

Le principal risque lié à la consommation de psilocybine est la sécurité psychologique, et non la sécurité physiologique comme c'est le cas pour la plupart des drogues classiques (par exemple, les opioïdes, les sédatifs, les stimulants...)..⁶⁴ Cependant, lorsque la psilocybine est associée à d'autres médicaments, les utilisateurs doivent tenir compte des interactions potentiellement dangereuses. Jusqu'à présent, les données cliniques montrent que les risques de complications graves, comme le syndrome sérotoninergique, sont très rares pour la psilocybine. Une étude récente a conclu que "les psychotropes sérotoninergiques qui ne contiennent pas d'IMAO présentent un faible risque lorsqu'ils sont associés à des psychédéliques qui ne contiennent pas non plus d'IMAO". contiennent des IMAO".⁶⁵Les risques sont plus importants en cas de surdosage de médicaments sérotoninergiques (par ex. ISRS/IRSN ou MDMA) ou de combinaison avec des IMAO. L'ayahuasca, par exemple, en raison de son IMAO naturel, a un potentiel d'interaction plus élevé avec les ISRS que la psilocybine. La MDMA est également considérée comme plus dangereuse. Cependant, l'insuffisance des preuves ne signifie pas que la psilocybine ne présente pas de complications. Il est donc toujours recommandé de pécher par excès de prudence et de ne pas combiner la psilocybine avec des médicaments psychiatriques dans un cadre récréatif ou de retraite sans conseils cliniques appropriés. Les participants doivent toujours discuter de leur admissibilité avec des médecins agréés et, en cas de doute, décider au cas par cas, en pesant les risques et les avantages potentiels d'une expérience psychédélique. À noter que l'arrêt des médicaments psychiatriques pourrait aggraver les symptômes ou entraîner une déstabilisation de l'individu. Pour des raisons éthiques évidentes, le Evolute Institute ne recommandera jamais aux candidats d'arrêter leurs médicaments psychiatriques sans en avoir discuté avec leurs médecins/psychiatres. Le Evolute Institute prend la sécurité de ses participants très au sérieux : tous les candidats subissent un examen médical écrit et oral, au cours duquel, bien sûr, les médicaments sont vérifiés par un médecin. Pour les raisons exposées dans cet article, le Evolute Institute n'admet actuellement pas les candidats qui prennent des médicaments psychiatriques de façon concomitante.

Bibliographie sur les interactions entre la psilocybine et les drogues